光动力治疗（PDT）通过光敏剂在激光激发下产生活性氧杀灭肿瘤细胞，具有微创、高选择性及低系统毒性等优势，但其疗效受限于光敏剂肿瘤积累不足及多维耐药机制（包括抗氧化防御、DNA修复及免疫抑制微环境）。近年研究发现表观遗传修饰参与调控PDT耐药，其中基于PROTAC技术的BRD4降解剂ARV-825可通过泛素-蛋白酶体系统精准清除靶蛋白，有望重塑肿瘤微环境并增敏PDT。针对光敏剂与蛋白降解剂疏水性强、靶向递送困难的共性问题，肿瘤微环境响应型纳米递送系统（整合主动靶向、电荷反转及刺激响应释药策略）为实现药物精准富集与控释、最终克服PDT耐药提供了关键技术支持。

四川大学高祥研究员、程永忠教授、王碧兰副研究员等人通过构建肿瘤微环境响应型程序化纳米递送系统，实现光敏剂Ce6与表观遗传蛋白降解剂ARV-825（一种BRD4靶向PROTAC）的精准共递送，利用pH触发电荷反转与谷胱甘肽响应释放机制解决药物靶向积累难题。相关内容以“Employing epigenetic protein degradation techniques to block CCL5-mediated photodynamic therapy via a programmed delivery platform”为题发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。

作者通过计算机模拟呈现了药物包载的分子动力学过程，利用动态光散射技术测定了不同载药胶束的粒径分布与表面电位，证实其在弱酸性环境下可实现电荷反转，结合电子显微镜观察到胶束在还原性物质作用下发生结构解体，紫外可见光谱证实了光敏剂的成功包载，溶血实验验证了材料良好的血液相容性，此外还证实该体系在激光照射下能够有效产生活性氧。

上图显示靶向肽修饰显著增强了肿瘤细胞对载体的摄取效率，且在弱酸性培养条件下电荷反转特性进一步促进了药物内化，共聚焦显微镜观察证实了载体与溶酶体的共定位，小动物活体成像实验则直观展示了该递送系统在乳腺癌和黑色素瘤模型中优异的肿瘤靶向积累效果，远优于非靶向对照组。

通过荧光探针检测证实了光照后细胞内活性氧的生成，免疫印迹分析显示联合治疗可有效降解靶蛋白并抑制下游致癌信号，细胞活力测定表明联合治疗方案的杀伤效果显著优于单一治疗，流式细胞分析进一步证实其能诱导肿瘤细胞凋亡并引起细胞周期阻滞，同时相关信号通路蛋白的表达变化也揭示了其抑制增殖、促进死亡的分子机制。

作者检测了免疫原性细胞死亡相关标志物如钙网蛋白的膜暴露、高迁移率族蛋白的核释放以及三磷酸腺苷的分泌水平，证实联合治疗能显著增强这些"吃我"信号和"找到我"信号的释放，进而促进树突状细胞的成熟与抗原呈递能力，激活细胞毒性T细胞应答，同时下调免疫检查点程序性死亡配体及分化簇四十七的表达，减少免疫抑制性巨噬细胞极化并增强吞噬功能。

上图显示联合治疗显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期，组织学分析显示肿瘤组织内细胞增殖受到抑制且凋亡增加，流式细胞分析表明引流淋巴结和肿瘤组织中成熟树突状细胞比例升高，细胞毒性T细胞浸润显著增加，而免疫抑制性巨噬细胞和调节性T细胞比例明显降低，此外在术后复发和转移模型中，该联合治疗有效抑制了肿瘤复发和肺转移灶的形成。

同样观察到联合治疗对肿瘤生长的显著抑制和对生存期的延长作用，通过流式细胞分析和免疫荧光染色证实，治疗后肿瘤组织中抗肿瘤免疫细胞浸润增加而抑制性细胞群减少，表明该策略可有效重塑黑色素瘤的免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答。

通过核糖核酸测序分析筛选出差异表达基因，证实趋化因子五在光动力治疗后显著上调而后被联合治疗抑制，利用基因敲除和过表达技术验证该趋化因子是介导治疗耐药和免疫抑制的关键因子，染色质免疫共沉淀实验进一步证实表观遗传蛋白通过直接结合该趋化因子启动子区域调控其转录，而蛋白降解剂可阻断这一结合从而抑制其表达。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02542-y

转载自Medsci梅斯，https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=b9fe92155545。