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四川大学，最新STTT：逆转光动力治疗耐药新策略！

光动力治疗（PDT）通过光敏剂在激光激发下产生活性氧杀灭肿瘤细胞，具有微创、高选择性及低系统毒性等优势，但其疗效受限于光敏剂肿瘤积累不足及多维耐药机制（包括抗氧化防御、DNA修复及免疫抑制微环境）。近年研究发现表观遗传修饰参与调控PDT耐药，其中基于PROTAC技术的BRD4降解剂ARV-825可通过泛素-蛋白酶体系统精准清除靶蛋白，有望重塑肿瘤微环境并增敏PDT。针对光敏剂与蛋白降解剂疏水性强、靶向递送困难的共性问题，肿瘤微环境响应型纳米递送系统（整合主动靶向、电荷反转及刺激响应释药策略）为实现药物精准富集与控释、最终克服PDT耐药提供了关键技术支持。 四川大学高祥研究员、程永忠教授、王碧兰副研究员等人通过构建肿瘤微环境响应型程序化纳米递送系统，实现光敏剂Ce6与表观遗传蛋白降解剂ARV-825（一种BRD4靶向PROTAC）的精准共递送，利用pH触发电荷反转与谷胱甘肽响应释放机制解决药物靶向积累难题。相关内容以“Employing epigenetic protein degradation techniques to block CCL5-mediated photodynamic therapy via a programmed delivery platform”为题发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。 作者通过计算机模拟呈现了药物包载的分子动力学过程，利用动态光散射技术测定了不同载药胶束的粒径分布与表面电位，证实其在弱酸性环境下可实现电荷反转，结合电子显微镜观察到胶束在还原性物质作用下发生结构解体，紫外可见光谱证实了光敏剂的成功包载，溶血实验验证了材料良好的血液相容性，此外还证实该体系在激光照射下能够有效产生活性氧。 上图显示靶向肽修饰显著增强了肿瘤细胞对载体的摄取效率，且在弱酸性培养条件下电荷反转特性进一步促进了药物内化，共聚焦显微镜观察证实了载体与溶酶体的共定位，小动物活体成像实验则直观展示了该递送系统在乳腺癌和黑色素瘤模型中优异的肿瘤靶向积累效果，远优于非靶向对照组。 通过荧光探针检测证实了光照后细胞内活性氧的生成，免疫印迹分析显示联合治疗可有效降解靶蛋白并抑制下游致癌信号，细胞活力测定表明联合治疗方案的杀伤效果显著优于单一治疗，流式细胞分析进一步证实其能诱导肿瘤细胞凋亡并引起细胞周期阻滞，同时相关信号通路蛋白的表达变化也揭示了其抑制增殖、促进死亡的分子机制。 作者检测了免疫原性细胞死亡相关标志物如钙网蛋白的膜暴露、高迁移率族蛋白的核释放以及三磷酸腺苷的分泌水平，证实联合治疗能显著增强这些"吃我"信号和"找到我"信号的释放，进而促进树突状细胞的成熟与抗原呈递能力，激活细胞毒性T细胞应答，同时下调免疫检查点程序性死亡配体及分化簇四十七的表达，减少免疫抑制性巨噬细胞极化并增强吞噬功能。 上图显示联合治疗显著抑制了肿瘤生长并延长了生存期，组织学分析显示肿瘤组织内细胞增殖受到抑制且凋亡增加，流式细胞分析表明引流淋巴结和肿瘤组织中成熟树突状细胞比例升高，细胞毒性T细胞浸润显著增加，而免疫抑制性巨噬细胞和调节性T细胞比例明显降低，此外在术后复发和转移模型中，该联合治疗有效抑制了肿瘤复发和肺转移灶的形成。 同样观察到联合治疗对肿瘤生长的显著抑制和对生存期的延长作用，通过流式细胞分析和免疫荧光染色证实，治疗后肿瘤组织中抗肿瘤免疫细胞浸润增加而抑制性细胞群减少，表明该策略可有效重塑黑色素瘤的免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答。 通过核糖核酸测序分析筛选出差异表达基因，证实趋化因子五在光动力治疗后显著上调而后被联合治疗抑制，利用基因敲除和过表达技术验证该趋化因子是介导治疗耐药和免疫抑制的关键因子，染色质免疫共沉淀实验进一步证实表观遗传蛋白通过直接结合该趋化因子启动子区域调控其转录，而蛋白降解剂可阻断这一结合从而抑制其表达。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-025-02542-y 转载自Medsci梅斯，https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=b9fe92155545。

第三届药华华的奇妙屋之“科学药剂师”科普活动成功举办

2026年8月23日，第三届药华华的奇妙屋之“科学药剂师”药学科普活动在四川大学华西第二医院锦江院区成功举办。本次活动由华西第二医院药学部一党支部、二党支部、团支部、工会小组，联合儿童药物四川省重点实验室、四川大学华西药学院药剂二支部、药理支部共同主办，吸引60对亲子家庭参与。活动设置医院药师职业体验、医药知识科普课堂和药学趣味实验三大板块，旨在通过活动让小朋友们了解药学、走近药学、热爱药学。 活动伊始，在药学部和华西药学院志愿者老师的带领下，小朋友们先后参观了门诊药房、住院药房和静脉药物配置中心。各部门讲解老师向以“一粒药的医院之旅”为线，系统介绍处方审核、药品调剂、核对发药和配送全流程，让孩子们近距离感受医院药学工作的责任担当、严谨作风与科学精神。 随后，华西药学院研究生代表杨简宁带来《一粒药的诞生》科普讲座，生动讲述药物从研发、生产与临床应用的完整历程；药学部一党支部青年委员、团支部书记李雨珂就药学趣味实验的内容设置与安全注意事项进行说明，现场互动踊跃，气氛热烈。 活动最后，在药学部和华西药学院志愿者的指导下，小朋友们参与微观探秘营、化学侦探社、剂型变形记、手作生活家和生命观察室5类药学趣味实验。孩子们化身“小小药剂师”动手操作，在亲子协作中学习药学知识、感受科学魅力。活动结束，药学部副主任、工会小组组长韩璐，华西药学院药理系副主任、党支部书记彭芙共同为参与活动的小朋友们颁发了实践证书。

四川大学，最新Science子刊：CD20靶向红细胞贴片

B细胞功能异常是多种血液系统恶性肿瘤与自身免疫病的核心发病机制，以CD20为靶点的B细胞清除疗法已广泛用于B细胞淋巴瘤及类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病治疗。但传统CD20单克隆抗体等药物仅能结合靶点，难以实现受体的空间重排与高效交联，无法有效启动下游凋亡信号，即便借助多聚体、白蛋白或DNA纳米支架等手段增强交联效果，疗效仍受限于材料尺寸，无法达到与细胞天然受体组装相匹配的微米级聚集，导致受体簇分散、信号不同步，难以将胞外结合有效转化为胞内信号传导，临床常出现应答不足、复发或耐药等问题。尽管受体交联密度已被证实与治疗效果正相关，现有技术仍无法实现大面积、同步化的CD20交联。四川大学李炼副教授团队开发了一种CD20红细胞贴片（CD20 EryPatch），用于强效增强B细胞清除治疗。该系统由双功能适配体（anti-CD20 mAb-N₃）与可发生形态转变的工程化红细胞（Erythrocyte-DBCO）组成，通过生物正交点击反应精准结合B细胞表面CD20受体。相关内容以“Erythrocyte patch for enhanced B cell depletion therapy”为题，发表在《Science Advances》上。 【主要内容】 图1 CD20 EryPatch的设计与表征 上图展示了该平台的作用流程，包括靶向B细胞、红细胞贴片黏附、形态转变介导CD20交联以及CD47下调触发吞噬；通过共聚焦显微镜验证了双功能抗体与工程化红细胞的生物正交反应活性；蛋白质组、流式细胞术和电镜结果显示，修饰后的红细胞会随时间从双凹盘状变为棘状，同时表面CD47持续降低、颗粒度增加。 图2 EryPatch黏附B细胞后的界面变化 流式结果显示EryPatch可快速、特异性结合B细胞并形成细胞簇；电镜直观呈现了贴片在B细胞表面从黏附到逐步形变的全过程；对比实验表明，只有可动态形变的EryPatch能让CD20在细胞界面发生大规模重分布，纳米颗粒和固定形态红细胞均无法实现这一效果。 图3 EryPatch通过凋亡与吞噬双重机制清除B细胞 FLIM FRET证实EryPatch分两步实现CD20高效交联，进而引发更强的钙离子内流、线粒体膜电位去极化、细胞色素C释放与caspase 3活化，显著提升B细胞凋亡；同时，黏附在B细胞上的EryPatch因CD47降低成为“吃我”信号，被巨噬细胞高效吞噬。 图4 EryPatch在非霍奇金淋巴瘤模型中的治疗效果 构建免疫缺陷小鼠淋巴瘤模型后，经EryPatch治疗的小鼠肿瘤生物发光信号显著降低、体重稳定、无瘫痪生存率大幅提升，效果远优于利妥昔单抗；巨噬细胞清除实验证实吞噬作用参与治疗；流式、显微CT及组织分析显示，EryPatch可显著清除骨髓内肿瘤细胞、阻止淋巴瘤引发的骨破坏，实现肿瘤根除。 图5 EryPatch在系统性红斑狼疮模型中的疗效 在自发狼疮小鼠中，EryPatch可高效清除全身成熟B细胞，显著改善淋巴结肿大与脾肿大；降低自身抗体IgG、抗dsDNA与ANA水平；减少肾脏免疫复合物沉积、缓解肾脏病理损伤并降低尿蛋白，整体疗效显著优于传统CD20单抗，且治疗过程安全无明显体重下降。 图6 EryPatch在类风湿关节炎模型中的治疗作用 可有效清除关节与外周组织中的B细胞，显著抑制关节肿胀、降低关节炎评分；显微CT与组织染色显示其能阻止骨侵蚀、软骨破坏与滑膜增生；单细胞测序与免疫荧光证明，EryPatch可下调炎症通路、减少促炎巨噬细胞浸润，从根源缓解关节炎症与损伤，同时治疗后B细胞可正常重建并保持免疫功能。 【全文总结】本研究构建了CD20红细胞贴片（CD20 EryPatch），利用改造红细胞的动态形变实现微米级CD20大规模交联以强效诱导B细胞凋亡，并通过下调CD47触发吞噬清除，形成双重增效的B细胞清除机制。该疗法在非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎模型中均展现出显著优于传统单抗的治疗效果，且安全性良好、不影响免疫重建，为B细胞相关疾病提供了新型高效治疗策略。 原文链接：http://10.1126/sciadv.aed3138来源：BioMed科技

Nat Communi | 心脏肥厚的“代谢开关”：唐小强等团队发现ACAD8酶如同“清道夫”，其失灵会错误启动生长程序

支链氨基酸在心脏生理功能及心脏疾病中发挥关键作用。缬氨酸分解代谢酶ACAD8的遗传性缺陷，在临床上与人体内异丁酰辅酶 A 稳态失衡及心肌病相关，但该基因在心脏疾病中的具体作用尚不明确。 2026年5月11日，中国医学科学院刘德培、陈厚早、四川大学唐小强共同通讯在Nature Communications（IF=15.7）在线发表题为“ACAD8 deficiency promotes pathological cardiac hypertrophy in response to pressure overload by regulating histone isobutyrylation”的研究论文。本研究发现，在心肌肥厚的人类患者及雄性小鼠体内，ACAD8表达水平均显著降低。在雄性小鼠中构建心肌细胞特异性Acad8敲除模型后，压力负荷诱导下的心肌肥厚与心功能障碍表型进一步加重。机制研究表明，Acad8缺失会导致其底物异丁酰辅酶A蓄积，进而增强组蛋白异丁酰化修饰、提升染色质可及性，并促进TEAD2富集于肥厚相关基因的启动子区域，使小鼠心脏及心肌细胞对肥厚应激的敏感性升高。与之相反，心肌细胞中过表达ACAD8可抑制异丁酰辅酶A蓄积与组蛋白异丁酰化修饰，从而缓解心肌肥厚与心功能损伤。上述结果阐明了ACAD8缺陷在心脏疾病中的作用，揭示了组蛋白异丁酰化在转录调控及心脏病理进程中的功能。 心力衰竭是全球性健康难题，至今仍是导致死亡和疾病高发的主要原因之一。心脏是高耗能器官，可利用多种底物进行能量代谢。能量代谢异常引发的病理性心肌肥厚是心力衰竭的重要特征。心血管代谢领域的多数研究主要聚焦葡萄糖和脂肪酸作为能量底物的代谢过程。然而，现有多项证据表明，缬氨酸代谢紊乱与心血管疾病密切相关。心力衰竭患者的心肌组织和血浆中均出现缬氨酸显著蓄积，提示缬氨酸代谢异常可能参与病理性心肌肥厚的发生发展。酰基辅酶 A 脱氢酶家族成员8（ACAD8）特异性介导缬氨酸分解代谢途径中异丁酰辅酶 A 的α,β-脱氢反应。临床上，ACAD8 基因突变会引发异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症（IBDD），造成体内异丁酰辅酶A 水平紊乱，进而与心肌病、肌张力低下及发育迟缓等多种病症相关。细胞内短链酰基辅酶 A 可对组蛋白赖氨酸残基进行翻译后修饰（PTM），改变染色质结构与基因转录过程，在心血管疾病进程中发挥重要作用。但目前ACAD8 缺失、异丁酰辅酶A 代谢紊乱与病理性心肌肥厚三者间的关联及其潜在分子机制尚不明确。 ACAD8 缺失加重主动脉缩窄（TAC）诱导的病理性心肌肥厚（图源自Nature Communications ） 本研究证实：肥厚型心肌病患者及病理性心肌肥厚模型小鼠的心脏组织中，ACAD8 表达水平显著下调。通过构建心肌细胞特异性Acad8基因敲除小鼠模型发现，敲除该基因会促进病理性心肌肥厚及心功能不全的发生。研究结果表明，ACAD8 缺失会造成异丁酰辅酶 A 蓄积，并引发组蛋白异丁酰化修饰异常，进而上调心肌肥厚相关基因的表达。此外，通过腺相关病毒 9（AAV9）介导心肌细胞特异性过表达 ACAD8（ACAD8 OE），可降低异丁酰辅酶 A 含量、抑制心肌肥厚相关基因表达，最终改善并逆转心肌肥厚与心功能损伤。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72949-w 文章转自iNature。

四川大学华西第二医院“Spark”系列科普暨“重点实验室开放日”公益活动

为响应2026年四川省科技活动周、成都市科技活动周“奋进‘十五五’科技谱新篇”的主题号召，推动生命科学科普走进青少年群体，5月30日，由医院科技部牵头，联合出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，发育与妇儿疾病四川省重点实验室，儿童药物四川省重点实验室，国家卫健委时间生物学重点实验室以及四川大学华西第二医院科普基地、华西妇幼科教探索科普基地共同举办了以“走进科学，探索生命”为主题的重点实验室开放日活动。来自成都市多所小学的20余名小学生走进实验室，近距离探索生命科学的奇妙世界。 为了让小学生能读懂生命科学、参与科学探索，实验室提前针对青少年认知特点设计了沉浸式体验路线：1.药品崩解实验：讲解不同药物剂型在消化道内崩解的特点，带领小朋友们亲手操作简单的药物溶解实验，培养儿童对不同剂型药物合理使用的意识。2.斑马鱼：观察不同生长阶段的斑马鱼形态差异并实际动手操作和饲喂斑马鱼，让孩子们了解生命从受精卵到成熟个体的发育过程。活动激起了学生们对科学、对生命的强烈兴趣，现场学生积极提问，气氛热烈。 本次活动以研究院深厚的科研积淀为特色依托，充分发挥重点实验室和省市级科普基地的作用，架起了基础科研与基础教育之间的桥梁，为广大中小学生走近科学、拓宽视野提供了平台，让科学精神的火种在更多青少年心中扎根绽放。

诺贝尔奖得主Erwin Neher教授与澳门科技大学协理副校长朱依谆教授莅临儿童药物四川省重点实验室指导科研工作

关于儿童药物四川省重点实验室2026年度开放课题申报通知

喜报！我院张伶俐教授团队荣获中国药学会科学技术奖

Science Immunology | 四川大学童吉宇等团队研究发现DDX55促进转座因子保护naïve T细胞稳态

iNature 初始 T细胞（naïve T cells）维持于稳态，以保障具有多样性T细胞受体（TCR）库的稳定T细胞池，确保其具备随时被活化的准备状态。然而，调控初始T细胞稳态与活化的潜在机制仍不明确。 2025年9月5日，四川大学童吉宇，陈路，母得志和暨南大学尹芝南，羊秋玲共同通讯在Science Immunology在线发表题为“DDX55 safeguards naïve T cell homeostasis by suppressing activation-promoting transposable elements”的研究论文。该研究鉴定出DEAD-box解旋酶55（Ddx55）是维持初始T细胞稳态的关键因子。 DDX55在初始T细胞中高表达，并抑制T细胞活化相关基因附近的增强子样和启动子样转座元件（transposable elements, TEs）。Ddx55缺失导致这些TEs的去抑制，进而引发TE来源的R环结构及基因组不稳定性，最终破坏初始T细胞的稳态并阻碍T细胞增殖。机制上，DDX55所靶向的TEs含有髓细胞增生原癌基因（MYC）结合 motif。DDX55直接结合MYC，限制其与这些TE基因座的结合，从而防止初始T细胞中TEs的不当激活。因此，初始T细胞利用DDX55作为T 细胞活化的重要调控因子，以保障其基因组稳定性与稳态维持。 适应性 T细胞应答在免疫系统中发挥着至关重要的作用。初始T细胞（naïve T cells）的稳态维持对于保持T细胞库的数量和多样性至关重要，从而维持免疫能力。鉴于胸腺在青春期显著萎缩，稳定的初始T细胞池的终身维持很大程度上依赖于外周初始T细胞的稳态维持。一系列细胞外持续性信号共同为初始T细胞提供关键的生存和稳态增殖信号，包括T细胞受体（TCR）与携带自身肽的主要组织相容性复合体（MHC）的结合，以及白细胞介素-7（IL-7）和IL-15等细胞因子的作用。初始T细胞主动维持一种静息状态，以便在T细胞启动时迅速作出反应，同时避免不当效应功能的激活。然而，关于维持初始T细胞稳态的关键调控因子及其潜在机制的系统性研究仍较为缺乏。 转座元件（transposable elements, TEs）是一类重复性可移动DNA序列，约占哺乳动物基因组的半数，长期以来被视为基因组完整性的威胁。然而近年研究发现，TEs已成为基因表达调控元件的重要来源，尤其是在胚胎干细胞、胎盘细胞和免疫细胞中。在T细胞中，某些TEs参与T细胞耗竭和分化过程。然而，T细胞如何利用TEs作为调控元件以塑造细胞身份、功能和对刺激的响应能力，同时避免TE相关的基因组不稳定性，仍属未知 。 模式机理图 （图片源自Science Immunology ） 通过计算机高通量筛选， 作者鉴定出RNA解旋酶DEAD-box helicase 55（Ddx55）是T细胞稳态的一个内在调控因子。DDX55对维持初始T细胞中基因组的完整性至关重要。通过限制髓细胞增生原癌基因（MYC）介导的TEs过早激活，DDX55能够在TCR刺激后促进T细胞的快速活化，同时防止静息初始T细胞中因过量TE来源的R 环形成而引起的基因组不稳定性。 原文链接 ： https://www.science.org/doi/ 10.1126/sciimmunol.adq0457 —END— 内容为【iNature】公众号原创， 转载请写明来源于【iNature】 微信加群 iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。 投稿、合作、转载授权事宜 请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com 觉得本文好看，请点这里！

第二届“药华华的奇妙屋之趣味药学大揭秘”成功举办