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我院沈英副研究员团队首次报道中心体蛋白CEP128
影响精子发生和早期胚胎发育

近日,四川大学华西第二医院西部研究院沈英副研究员、生殖医学科杨镒魟副主任医师,生殖男科蒋小辉主任医师团队在国际顶级期刊《Nature Communications 》(IF=14.92) 上发表了题为“CEP128 is involved in spermatogenesis in humans and mice” 的最新研究成果。

 研究团队发现两名不育患者均携带一个CEP128基因的纯合错义突变 (c.665G>A[p.R222Q]),并使用CRISPR-Cas9技术生成了Cep128完全基因敲除小鼠(Cep128-KO) 和CEP128R222Q敲入小鼠 (Cep128-KI)。与WT小鼠相比,Cep128-KO和Cep128-KI雄性小鼠不育,精子数量减少且精子活力降低,透射电镜提示精子鞭毛“9+2”结构异常,表明CEP128特异性影响精子发生,Cep128缺失和CEP128R222Q纯合突变可导致小鼠雄性不育。


研究团队通过TMT蛋白质组学鉴定到399种差异表达蛋白质,与WT小鼠相比,纯合KO和KI小鼠中能量代谢和繁殖所需的蛋白质下调,而促凋亡蛋白表达上调。5个与雄性精子生成相关的重要蛋白质,包括Wbp2nl、Rcbtb2、Prss55、Crisp1和Defb22,在KO和KI小鼠中表达显著降低。同时,研究发现,与WT小鼠相比,纯合KI小鼠中TGF-β/BMP 信号通路分子 (包括 Lefty2、Neo1、Fbn1、Rbl1、Gata4 和 Trim33) 磷酸化水平显著降低,在KO小鼠中,参与精子发生的重要分子,如Fsip2, Cfap251, Prm1,Hfm1, Fam170b, Wipf3及 Top2a,也表现出重要的磷酸化水平降低。因此,CEP128可能通过调节参与精子发生所必需分子的磷酸化来调节正常生殖功能。

最后,研究人员通过卵胞浆内单精子注射(intracytoplasm sperm injection, ICSI) 技术,对先证者患者进行治疗,遗憾的是,受精卵皆在达到卵裂期后停止发育。纯合KI 和KO组雄性小鼠的ICSI治疗显示出类似的结果。这些结果表明,CEP128功能异常所导致的不育症,采用ICSI 治疗预后不良。

 该研究通过基因敲入和敲除小鼠首次证实精子中心体蛋白CEP128功能异常将导致雄性不育,全面阐明了中心体蛋白CEP128 在生殖过程中的重要功能,调控精子形成和胚胎早期发育。研究结果扩展了我们对中心体蛋白与疾病之间关系的认识,并为未来的研究提供更多指导。

《Nature Communications》是英国nature集团旗下的国际顶级期刊之一,其发表的高质量研究论文涉及生物学、物理学和化学等各领域,是一个具有高影响力的综合性期刊。






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