智力低下

    小儿神经精神活动包括动作能力，对外界反应的能力及语言能力等各种中枢神经功能活动。中枢神经高级功能可概括为智力或智能（intelligence）。心理学家认为智力是脑神经活动的针对性、广扩性、深入性和灵活性在任何一项神经活动和由它引起并与它相互作用的意识性的心理活动中的协调反应。智力是人的观察能力、注意能力、记忆能力、思维能力、想象能力等认知能力的综合。智力有10个要素：自学能力、记忆能力、消化吸收能力，研究、想象、抽象，组织，表达，解决、创造。总之是学习、理解、分析、判断和创造（或创新）的能力。影响智力的因素很多，其中最重要的是先天智力基因和后天环境的影响。先天性脑发育不全者，即使后天环境很好，受到了良好的教育和技能训练，智力也难达到正常水平。脑发育正常者，如不进行后天训练和教育，其智力也可能不够正常，称为假性智力低下。
18岁以下少儿凡智力低于同年龄正常小儿水平者，或智商（intelligence quotiant,IQ）落后于正常平均值两个标准差（SD）者，即<100-2×15或<70，同时伴有社会适应能力低下者，称为智力低下或精神发育迟缓（mental retardation）。凡18岁以上智力低下者称痴呆（dementia）。
按智力低下的程度可分为轻度的愚笨，愚钝或愚鲁（moron），中度的痴愚（imbecile）或痴呆及高度的白痴（idiocy）。中、重度智力低下患病率3‰，轻度智力低下患病率3 %。

一、病 因
（一）出生前病变
1. 染色体畸变、基因突变（chromosonal aberrations and genes mutations）
①常染色体畸变 数目上的畸变可分为多休性和单体性。三体性有l、8、9、13、14、18、21、22染色体三体综合征。常染色体（autosome）结构的畸变：①长臂缺失的有10、11、13、14、15、18、22染色体。②短臂缺失的有4、5、7、8、9、11、14、17、18、22染色体。③环状染色体有1、6、13、18等。
（2） 性染色体畸变 Klinefelter先天性睾丸发育不全（47，XXY），Turner先天性卵巢发育不全（45，X），脆性X染色体综合征以及Rett综合征（母系遗传）等。
2. 先天遗传性代谢病
(1) 氨基酸代谢障碍病 苯酮尿症、槭糖尿症（枫糖尿症）、同型胱氨酸尿症、组氨酸血症、高赖氨酸血症、酪氨酸血症及先天性高氨血症。
(2) 脂类代谢障碍病 神经磷脂病或鞘磷脂沉积病（尼曼-皮克病），脑苷脂病或葡萄脑苷脂沉积病（戈谢病），脑白质病、家族性黑蒙性痴呆病（Tay-Sachs病），A-β-脂蛋白血症，
(3) 糖代谢障碍病 半乳糖血症、糖原累积病，粘多糖病等。
(4) 其他 肝豆状核变性，维生素B6依赖症、遗传性烟酸缺乏症（Hartunp病）、特发性高钙血症等。
3. 先天性脑畸形、神经皮肤综合征、神经鱼鳞病综合征。
4. 宫内感染 “Torches”综合征，宫内细菌性感染等。
5. 宫内有害因素 宫内缺氧、营养不良、贫血，低血糖、创伤、药物、乙醇中毒、放射辐射以及胎盘功能障碍等。
6. 先天性甲状腺发育不全和功能低下
（二）出生时或围生期疾患 产伤、颅内出血、窒息缺氧缺血（HIE）、感染、低血糖、溶血以及子宫内发育迟缓（IUGR）早产儿、极低体重儿、小样儿。
（三）生后疾患
1. 中枢神经系统感染。
2. 颅脑创伤。
3. 中毒（铅、砷中毒，一氧化碳中毒，药物或食物中毒等）及胆红素脑病。
4．脑血管病。
5. 代谢性疾病 低钠、高钠血症及低血糖后遗症等。
6. 脑缺氧 溺水、溺粪、心肺复苏后、麻醉意外、气管异物、持续癫痫等。其母大量吸烟。
7. 颅内高压
8. 脑变性和脱髓鞘病
（四）原因不明 占60%～75%。

二、发病机理
大脑皮质是人类智力的物质基础。当大脑皮质的发育先天受营养不良、缺氧、代谢异常、遗传等因素严重影响时，大脑的结构和功能就会出现异常。通常均有不同程度的大脑体积和重量不足，脑室扩大，脑沟表浅，脑回不发达，皮层变薄，神经元数目减少，树突减少、神经胶质细胞分裂障碍。后天中枢神经感染、创伤、中毒、变性、缺氧等因素亦可使脑组织受到严重损伤，因而造成大脑功能的减退或丧失，以致发生痴呆。
智力发育受多基因控制，天资有高低之别，且具有一定的遗传性。另一方面又要强调后天培养和教育的重要性，鼓励“一分天才，九十九分努力”的精神。智力发育有一定规律和程序，有一定的阶段性和连续性，同时智力发育又有飞跃的关键期或枢纽龄。出生前后3个月是脑发育的关键期，要注意营养。3岁内是语言发育的枢纽龄，要注意培训。

三、诊 断
（一）病史
1. 家族遗传史 应询问家族中有无类似智力低下患者，若有阳性遗传家族史，应询问遗传系谱属显性或隐性遗传，无明显家族史者，不能排除隐性遗传。注意其父母是否近亲婚配，智力是否正常。家族中有无与智力低下有关的遗传病，如聋哑症、脑性瘫痪、癫痫，精神病等。
2. 母亲妊娠情况 婚孕年龄是否18岁以下早婚，早育，或35岁以上晚婚、晚育。妊娠早期妊娠反应剧烈否。有无流产（次数）、早产、阴道流血I，史，有无感染和用药、放射史。有无妊娠高血压、糖尿病、羊水过多、胎动过少、吸烟饮酒过量等高危情况。
3. 出生史 是否早产、难产，引产或剖腹产。有无产时或生后窒息缺氧，Apgar氏评分如何。出生前后有无感染。生后有无黄疸、颅内出血史。
4. 小儿粗、细运动发育过程和语言发育过程以及适应周围人物的能力和行为等情况。
5. 过去史 有无中枢神经系统的感染，创伤，出血及癫痫史。
（二）症状
1. 运动和精神神经发育落后 自幼落后者多为先天性原因，如生后1个月～3个月内异常安静，少哭或多动，4个月对母亲无反应；6个月尚不会笑；1岁尚不能坐；1岁尚不能走路和说话。一度发育正常，以后表现落后者或倒退者，多为后天性原因。
2. 常有痴笑、张口、伸舌、流涎，磨牙，噘手指。经常有无意识的表情动作，或尖叫、哭闹。
3. 双眼无神，不能有意识的视物和随物转移视力。注意力不集中、不持久。
4. 对周围事物反应能力差，情绪不随外界条件改变而变化。
5. 语言明显落后于同龄儿而又无视听障碍。或智差同时伴有视听障碍。
6. 运动障碍，出现肌肉痉挛，瘫痪，或肌张力低，关节过度屈伸。动作笨拙，行为异常。
7. 学习困难或学习成绩差（见于年长儿轻度智力低下者）。
（三）体检 应全面检查，注意发育、营养情况，有无中枢神经和其他系统畸形或异常。头颅大小、形状有无异常。面容是否奇特，如先天愚型、粘多糖病、呆小症各具特殊面容。头发颜色浅淡（如苯酮尿症），或细而碎（如呆小症）。皮肤色素脱失（结节性硬化，色素失调）。皮纹特殊，出现通贯手，如先天愚型。四肢短小，如呆小症。身体肥胖，如劳–蒙–毕综合征。肝脾肿大，如脂和糖代谢障碍病。眼球结膜毛细血管扩张（如Sturge-Weber综合征）。白内障（如先天性风疹综合征等）。大睾丸见于脆性X染色体综合征。皮肤汗臭和尿有发霉味或鼠尿味，见于苯酮尿症。有基础疾病者通称继发性智力低下，多为中、重度。
总之，体检时不要轻易放过任何阳性或可疑体征，并寻找可能的病因。不过相当数量智差病儿，可无特殊体征，甚至病理解剖时也未能发现特殊异常，可能系分子生物学病变所致，称原发性智力低下。由社会文化因素所致智力低下多为轻度。
（四）特殊检查
1. 染色体核型的分析和分带（karyotyping,banding） 用荧光分带法（Q带）、吉姆萨Giemsa法（G带）及高分辨分带技术等，可发现为数众多的染色体综合征。造成智力低下的染色体疾病有4p+，4q-，5p-，7q+，+8，8q+，+9，9p+，9p-，10q+，11p+，11q+，+13，12q-，13（q31-q32） -，13（q32-q34） -，14q+，15q+，+18，18p-，18q-，+21，21q-，22q-，中22以及脆性X染色体综合征（低叶酸培养出现脆性X染色体，FraXq27）。但许多智力低下者其染色体分析仍正常。
2. 代谢性疾病的尿液筛查（urine screening tests） 智力低下病儿疑为代谢性疾病引起者，可作以下筛查，阳性者再作精确血液生化测定，以帮助确诊。新生儿常规筛查有利于早期检出患者。
(1) 三氯化铁（FeCl3）试验 苯酮尿症、有机酸尿症、病儿尿中苯丙酮酸增加时，呈蓝绿色（阳性），也可见于其他药物或其他化学反应。
(2) 二硝基苯肼（DNPH）试验 黄色浑浊或沉淀为阳性，可见于苯酮尿症、槭糖尿症、氨基酸、有机酸尿症等。
(3) 硝普钠（SNP）试验 正常尿呈黄褐色或粉色。尿中有含硫氨基酸时呈深红色或深紫红色。阳性反应见于同型胱氨酸尿症、苯酮尿症等。
(4) 溴化十六烷三甲胺（CTAB）试验 有絮状沉淀为阳性，见于粘多糖病、有机酸尿症、尿路感染，肾小管病。
(5) 亚硝基萘酚（NN）试验 桔红色提示酪氨酸病。
(6) 班氏（Benedict）还原物质试验 绿色、棕色、砖红色，提示尿中有还原物质，如糖尿病、半乳糖血症等。
(7) 茚三酮试验 尿蓝色、紫色反应提示氨基酸尿。
(8) 甲苯胺兰试验 阳性见于粘多糖病，结缔组织病，软骨营养不良。
(9) 尿粘液酸试验 枪查尿中半乳糖、有机酸。
3. 尿中氨基酸测定 纸层析法可较准确测出尿中氨基酸大致含量，用于帮助诊断氨基酸尿症。
4. 血清氨基酸测定 可用高效气、液相色谱仪测定。
5. 基因检测：如限制性片段长度多态性分析（RFLP），印迹分析（BA），多聚酶链反应（PCR）、基因分子克隆（cloning）、DNA测序、功能基因组分析以及线粒体DNA检测等检测遗传病。
（五）诊断步骤 先从病史、体检初步拟诊。然后再选择性的作有关化验，如血、尿的生化化验，以排除某些疾病或确诊某些疾病。作眼底检查可了解有无视神经变性、黄斑变性、色素沉着等有关病变。作听力试验以排除耳聋或聋哑所致假性智力低下。头颅CT,X线摄片发现异常钙化点可见于巨细胞病毒感染和弓形虫病等。脑脊液检查多无异常，可不必常规进行。脑电图大多无特殊异常，或显出非特异性慢波化。合并癫痫者可显示痫波发放。有多发畸形之智力低下者应作染色体检查。有条件时最后作有关基因检测。
智力低下的诊断应包括：区别真性或假性智力低下，定出智力低下的轻重程度，确定智力低下的病因。
中度以上智力低下一般不难诊断。轻度智力低下者，需排除某些原因所造成的假性智力低下，如未成熟儿、极低体重儿、严重慢性疾患、长期营养不良、视听障碍，后天社会隔离、情感隔离及缺乏教养、虐待等。轻度智力低下者早期（尤其6个月以内），易被漏诊，一方面父母常对子女智力低下估计不足，另一方面医生仅短期接触，不一定能发现智力方面的异常。医生亦应估计到智力发育的个体差异，不可将生理性智力发育稍迟误诊为病理性智力低下，事实上，智力发育稍迟者，在加强教育后，不少能赶上正常智龄。因此定期复查，追踪有无进行性加重或延迟很有意义，但有的智力低下不发生进行性加重。
智力低下的分度：
轻度：常发现于学龄期。病儿能自理生活和从事简单手工劳动，但记忆、理解、判断能力差，接受教育的能力差，学习成绩特别是算术成绩差，缺乏创造性。
中度：常发现于学龄前期。病儿能免强自理生活，能进行一般性游戏，不善于思考，语言含糊，词汇贫乏，接受教育的能力很低，学习困难较大。
重度：常发现于婴幼儿期。病儿运动发育落后，不会讲话，不能自理生活，饮食和大小便亦需他人照料，缺乏防御能力，不能进行抽象思维和计算，因而不能接受教育，常残疾终身，是为白痴。
一般来说，智力低下男孩多于女孩，重于女孩。轻者女孩多于男孩。脆性X染色体综合征仅见于男孩；Rett综合征仅见于女孩。
智力低下的病因诊断有赖于全面了解病情和详细检查以及随访。智差呈进行性加重者见于神经系统变性病。不进行性加重者见于缺氧、创伤、中毒、畸形等。
（六）智力测定 为了测定各年龄小儿智力发育的情况，国际上许多人陆续制定了一些智力测定方法，并给予标准化。其中常用的是前面的3种初筛测试和后3种诊断性测试。另外还可加作社会适应能力测试。
1. 丹佛智力筛查（DDST）：可用以初步测定6岁以下小儿智力，但不能测智商。测定时要严格按规定进行，测定物品要标准化。DDST共有105个项目，分成四大类，即应人能，细动作—应物能，语言能，粗动作能。测定时按年龄在测验图上，从顶到底划一条直线，然后从上至下，先测年龄线左侧项目，后测右侧项目，一定年龄能完成的程度分为25%，50%，75%，90%。检查时每一项目可测3次。各项目评分分为P及格，F失败，R拒绝。NO表小儿无条件受检，不计入总分。凡在年龄左侧项目失败者，定为迟长，接触年龄线失败者不算迟长。检查时要注意观察小儿的表情和行为反应。检查内容和注意事项可参阅王慕逖《儿科学》第四版，P455，人民卫生出版社，1996。
测定结果的评定：
异常：2个或2个以上能区具有2个或2个以上项目迟长。或者，1个能区具有2项或2项以上迟长，加上1个或2个以上能区具有1个项目迟长和同区通过年龄线的项目均失败。
可疑：1个能区具有2项或2项以上迟长。或者，1个或2个以上能区具有1项迟长和同区通过年龄线的项目都失败。
正常；无上述情况。
测定结果异常，小儿不合作，无法测定者，2周～3周后再慎重复测一次。
2. 模拟年龄（copying age）法 让小儿照着划几何图形。3岁应能划“0”圈和“+”字，4岁能划方块，5岁能划三角形和菱形。
3. Goodenough画人像法 3岁以上小儿能画出入的任何一个部分轮廓者，一项算1分，总共50分。每3个月智龄应得1分。得分数×0.25+3岁（36个月）或得分×0.313（岁）即智龄。正常智商范围；64～135。
4. 盖泽尔（Gesell）智力诊断法 适合于3岁内婴幼儿的智力测定，且较准确，但需时间多。检查内容分为动作能，应物能，言语：能及应人能。
5. 斯坦福–比奈–西蒙（Stanford-Binet-Simon）智力测定法 适合于2岁～14岁小儿的测试。
6. 韦氏（Wechsler）法 分4岁～6岁组（WPPSl），6岁～16岁组（WISC） 及成人组（WAlS）。测试共12个项目，6个文字性，6个非文字性。包括常识，找出图中缺少的部分，两种物体的相同点，算术，积木，拼图，记忆，迷宫走出等。
一个小儿的智力发育水平可用发育商或智力商来表示：
3岁内发育商（DQ）

3岁以上智商（IQ）
　

以IQ为基础的智力低下分度（AAMR，1983） 见表7-29。
Nelson儿科学将IQ 50～75定为轻度智力低下，属可教育者。35～50为中度，属可训练者。20～35为重度，属难训练者。还有人将IQ 70～85定为大体正常，50～69为边缘缺陷。110～120为高才能，120～140为很高才能，>140为极高才能。除IQ外，近年来还注重情感智商（EQ）、道德智商（MQ）的培养和教育。

四、鉴别诊断
（一）常染色体综合征 细胞是人体最小的结构和功能单位，细胞核内主要物质是染色质，在细胞分裂的中期，染色质形成染色体。人类体细月包核内共有46个染色体，双双成对，称二倍体（2n），22对（即44个）为常染色体，1对（即2个）为性染色体，女性为XX，男性为XY，正常人体细胞染色体排列的核型可用46，XX或XY表示。根据染色体的大小和着丝点的位置，可将染色体分为7个组，：并按由大至小的顺序从1至22编号，即A组（1号～3号），B组（4号、5号），C组（6号～12号），D组（13号～15号），E组（16号～18号），F组（19号，20号），G组（21号，22号），X属C组，Y属G组。每个染色体由两个染色单体和一个着丝点组成，每个染色单体又有长臂（long arm,以q表示）和短臂（short arm,以p表示）之分。A、D组及9号、16号染色体长臂上尚可有次缢痕，D、G组染色体短竹上尚有随体。染色体高分辨显带后，每个长臂和短臂上可从着丝点至臂的末端，按顺序分为区、带、小带，如1号染色体P有3区（即1区1带～3带，2区l、2带，3区1带～6带），q有4区（即1区1、2带，2区l带～5带，3区1、2带，4区1带～4带）。在染色体的各位点上存在4万对基因，众多的遗传信息就贮存在DNA双螺旋结构上，也就是碱基对排列的特殊顺序上。正常染色体核型虽有一定变异，但量少。在物理（包括放射）、化学（包括药物、激素）、生物（包括病毒）等诱变剂或某些不明原因作用下，染色体可发生数目和结构畸变或基因突变。人类已发现2500种致病基因，其中60%有神经系统表达。
染色体数目畸变分为整倍体和非整倍体。前者包括单倍体（n）和多倍体（如3n、4n），后者包括单体（2n-1）、三体（2n+1）、四体（2n+2）、缺体（2n-2）。单倍体、单体、缺体等严重染色体畸变患儿绝大多数不能发育成熟，多流产、死胎。临床见到的多为染色单体整个或部分增加或缺失，称非整倍体，其中染色体多1个称超二倍体，少一个称亚二倍体，其形成是精，卵细胞在减数分裂过程中发生了不分离所致。如同一个体内存在两种染色体核型，则称嵌合体。
染色体结构畸变主要是由于染色单体之p或q发生了断裂所致，断裂下来的片段，可发生缺失、重复、倒位、易位。其中缺失丢失基因最多，影响个体生活力，重复则增加基因，倒位也可影响个体的功能。相互易位是由于基因的排列发生紊乱，可使遗传性状发生改变。两个断裂的残端相连则形成环形染色体。如着丝点发生横裂，就形成等臂染色体（两条短臂或长臂）。易位视基因有或无缺失而分为不平衡易位与平衡易位。
根据国际细胞遗传学会议的统一规定，核型分析常用符号有：在染色体号数之前的+或-号，表示整个染色体的增加或缺失（即三体病或缺失病），染色体号数之后的+或-号，表示染色体长度的部位增加或缺失（即部分三体病或部分缺失病），同记号dup表示该结构的重复，inv表倒位，t表易位,s表嵌合体；r表环形染色体；i表等臂染色体，s表随体。
常染色体畸变引起的疾病，称为常染色体病或染色体综合征，通常以核型特点来命名，如21-三体综合征（先天愚型）等。有时以该综合征的特点来命名，如5p-综合征称猫叫综合征（cri-du-chat syndrome，cat cry syndrome），22q+综合征称猫眼综合征（cat eye syndrome）。有些以该综合征的首先发现者命名，如+21综合征称Down's syndrome，+13综合征称Patau's syndrome，+18综合征称Edward's syndrome，dp-综合征称Wolf-Hirschhorn's syndrome，13q-综合征称Orbeli's syndrome，9p+综合征称Rethore's syndrome，18q-综合征称DeGrouchy's sydrome。
人体22对常染色体中任何一个染色体的数目或结构的异常，即使细微，都可能导致人体许多器官和组织出现各种各样的先天畸形、变异或功能、代谢异常。许多染色体综合征有某些固定共同临床表现，也有某些不同的临床表现。许多染色体综合征能引起中枢神经系统异常，如颅脑畸形、智力低下，运动障碍、癫痫发作以及五官异常、特殊面容等。由于细胞遗传学和显带技术的进展，目前已发现几乎每一对常染色体均可发生畸变，这就造成了为数众多的常染色体综合征，并且新的常染色体综合征还在不断发现。过去报告的许多临床综合征有些已证实为常染色体异常所致，如1964年Beckwith和Wiedemann报告的脐疝–巨舌–巨大发育综合征（简称EMG综合征），其特点有脐疝、巨舌、躯体及内脏巨大发育，并常伴低血糖、心血管异常、内脏癌症、多种畸形等，在20例作过染色体核型鉴定的病人中，发现3例的G组（21号，22号）P上有若干个随体较大，另一例D组q之2/3与C组（9号）发生相互易位，过剩的染色体移至21、22号的P上，后来又证实系11p15缺陷所致，因而本病可呈常染色体隐性或显性遗传。
常染色体综合征的最后确诊有赖于染色体核型分析和显带鉴定。凡有多种畸形或异常的病例，均应争取作染色体检查，以期发现常染色体综合征。并从其亲属中检出杂合子，以利于对子代遗传性疾病作出预测。由于此病常常难以治疗，故应争取作好产前（出生前）早期（14周～20周）诊断，防止常染色体综合征病儿的出生，以保证优生，提高入口质量。
羊水穿刺脱落细胞染色体分析的指征：①35岁以上高龄孕妇。②已生过多发畸形或染色体病的孕妇。③父或母方为平衡易位携带者或染色体病患者或嵌合体者。④妊娠3个月内有接受放射、毒物或病毒感染的孕妇。⑤口服避孕药物期间受孕的孕妇。⑥严重性连锁遗传疾病的携带者。⑦有习惯性流产或死产的孕妇。
某些遗传性疾病和异常（如智力低下），染色体分析未发现异常，则多属细胞学看不到的、分子水平的基因异常或突变，此时要用其他方法才能检出。截止2004年8月20月已发现15547种遗传病，其中不少引起智力低下，并克隆出2500余致病基因。
由于常染色体综合征的临床表现错综复杂、临床医生难以记忆，故根据文献列表如后，从表中可查到某些常染色体综合征可有那些异常表现（纵行），也可查到某种异常表现可由那些常染色体综合征引起（横行）。见表7-30。从计算机软件中查找更方便。 （二）21–三体综合征（trisomy,先天愚型） 病人有特殊面容，多种畸形或异常，智力低下，尚无特异疗法，预后不良，易于早死。
1. 染色体异常的类型和病理
　

(1) 21–三体型 占96%，核型为47，XY或XX，+21。1959年Lejeune首先证实21对染色体上比正常人多了一个小的染色体，形成47个染色体三体型。1965年Yunis认为系22三体型。但因21–三体巳为大家所熟悉，为避免混淆，仍采用21–三体来命名。后又证实可由21q22.1（2区2带1小带）部分三体造成。21–三体的发生是由于生殖细胞（卵子多于精子）减数分裂过程中发生了不分离（disjunction），致使一个配子少一个染色体（45，不能生存）。另一配子多一个染色体，当它与正常配子受精形成合子时，此额外的染色体就保留下来，形成三体。病人父母的染色体是正常的，可发生于任何年龄的母亲，但多见于40岁以上、卵老化的妇女所生子女。
(2) 易位型（translocation） 占3%～4%。D/G与G/G易位各占一半。
1) D/G易。位型 核型为46，XY或XX，t（DqGq）。染色体46个，配子减数分裂中G组（21、22） 与D组（15、14、13） 染色体长臂发生了相互易位，使D组少了一个染色体，G组多了一个染色体，此配子在与正常配子结合时，形成四种受精卵，即正常个体、不能生存的21单体、易位型患者及表现型正常的平衡易位基因携带者，各占1/4。易位型亦多发生于卵子，遗传性与散发性各占一半，通过母亲易位携带者遗传，与父母年龄无关，可发生于30岁以下母亲所生子女。再发率为X。
2） G/G易位型 又分21/22易位型，21/21易位型及21等臂染色体。21/22易位型的核型为46，XY或XX，-22，t（21q、22q）。这三型都有散发性和遗传性，21/22易位型的再发率5%，2l/21易位型和21等臂型再发率100%。
3） 嵌合型（mosaic） 占1%～2%。体细胞内有两个细胞系，使染色体数目不一，如正常/21-三体，正常21–三体/21-四体，21-三体/D/G易位嵌合等。嵌合型有遗传性，再发率高。
由于染色体21.q 22.1畸变（aberrations），致该位点的过氧化物岐化酶（SOD-1） 过多，破坏了体内过氧化物的代谢，因而造成体细胞变异和众多的畸形。本病主要病理在脑，大脑（尤其额叶）较小，重量轻，脑回发育差，皮质薄，锥体细胞数目少，分化差，脑室和蛛网膜下腔相对较大，常有多种内脏畸形。
2. 临床表现 本病见于各种种族、民族，男女和胎次无差异。发病率16%，或活产1/800，发病率随母亲年龄增加而增高，41岁～45岁组达10‰。染色体异常的类型与临床表现之间，无明显关系，有时易位型和嵌合型不够典型。
病儿生长发育迟缓，头颅较小而短，额枕扁平，乳突平坦，头发少而细，发际低，眉毛少，前囟大、闭合延迟，可有第三囟门，颅骨薄，颅底短，眉脊不明显，颧骨体不突出，上下颌和鼻骨均小，形成鼻小、颜面中部扁平的面容。眼裂小而上斜，外眦明显上移，内眦赘皮皱襞明显，虹膜上有斑点，眼眶小，两眼眶距过远。耳位低下，耳小，有畸形。鼻梁宽而塌，鼻和鼻孔均小，常张口呼吸。嘴小，口腔小，咽小。腭弓高、窄而短。唇厚，舌大、沟深，经常伸舌、流涎，出牙迟缓、换牙缓。
颈短而粗，腰椎弯曲，腹部突出。盆骨X线可发现髂翼明显、外翻，髂前上棘突出，髂凹较平，髂凹角较小，坐骨较长。四肢短，肌张力低。手掌手指短粗。半数有通贯手，三叉点高，atd角增大，指纹尺箕形纹增多，斗形纹减少。足短、宽厚，坶趾大，与第二趾间距宽，庶纹稀少而深，大坶趾球部有胫弓。骨龄延迟。皮肤粗，冬季易起花纹，皮下脂肪多。
运动发育迟缓，步态不稳，语言发育差，声音低沉。智力常不及6岁水平。病儿表现呆板、温顺，可有癫痫，脑电图不一定有异常。
易并发上、下呼吸道感染。1/4有心脏杂音，10%～40%有心脏畸形。据675例综合统计，完全性心内膜垫缺损、房室通道占30%，室隔缺损32%，房隔缺损21%，动脉导管未闭15%，青紫型心脏畸形8%，其中30%为复合畸形。易并发肺动脉高压和心力衰竭，且是重要死因。7%有胃肠道畸形，是新生儿期的重要死因。女性卵巢、子宫、外阴发育不良，第二性征发育迟，月经初潮迟，绝经期提前，三体型和嵌合型女性半数可有生育，其子女再发率为1/2。男性阴茎、睾丸小，精子发育差，无生育力，第二性征也发育迟，胡须少。
白细胞核左移，寿命短，新生儿易发生类白血病反应。白细胞吞噬能力低，易并发感染，传染病发病率比正常高50倍。淋巴细胞较少，T淋巴细胞亦少，细胞免疫功能差，肿瘤发病率高，其中白血病发病率高15倍，且发病年龄早，部分于新生儿期患先天性白血病。乙型肝炎表面抗原（HBs）阳性率亦较高。体液免疫功能亦低，易发生反复严重细菌感染。新生儿期易出现黄疸和有核红细胞持续增多。血小板增大增多。可合并甲状腺肿和功能低下。
3. 诊断 由于病儿面容特殊，单凭望诊即可诊断。65%于新生儿期即能被认出，有些需待半岁后才能认出。愚型面容还可见于多X染色体综合征（polysomy X syndrome），如4q，XXXX，4q，XXXXY，值得注意。眼睑外缘低，内缘高，称反愚型（anti-mongoloid），见于其他染色体综合征。
新生儿期应注意以下10个主要体征，如有六个以上时，就可诊断先天愚型，不足6个时，需依靠染色体核型分析，才能最后确诊。这10个体征及其阳性率是：①拥抱反射消失，85%。②肌张力低，80%。③面部平圆，90%。④眼裂上斜，80%。⑤耳发育不良，60%。⑥颈后皮肤增厚，80%。⑦通贯手，45%。⑧关节活动过度，80%。⑨骨盆发育不良，70%。⑩小指中指骨发育不良，60%。
本病预后不良，产前即有70%发生流产，平均寿命短， 出生时预测平均能活到16岁。常早死，30%死于1岁内，仅2.6%能活到50岁以上，但易早老早衰。个别活到65岁。75%死于肺炎和心赃畸形合并心力衰竭。手术矫正畸形可延长生命。
（三）脆性X染色体综合征（fragile-X syndrome）与非特异性X–连锁智力低下X染色体长臂2区7带（Xq27.3） 存在一脆性位点者，称脆性X染色体，它具有明显脆性，呈显性遗传。临床有大睾丸，大耳朵，高腭弓，前额和下颌突出，长脸而面中部发育不全，虹膜淡蓝色，中—重度智力低下，运动发育迟缓，肌张力低，语言障碍。性格孤僻，烦躁，多动，焦虑，注意力差，半数有自伤现象。细胞遗传学检查可显出X，27处具有宽度不等的非染裂隙，常涉及两个染色单体（如7、8两带之间）和FMR-1（CGG）基因突变，用PCR,Southern杂交可确诊，一般女性携带者表型正常，智力正常或低下。产前诊断对防止低能儿出生有意义。早期大量叶酸治疗能改善精神症状和行为异常，提高语言能力，并使脆性X频率下降，晚期无效。
（四）苯酮尿症（phenylketonuria,PKU） 本病为常染色体隐性遗传病（12q24. 1），病儿先天缺乏一种特殊肝酶一苯丙氨酸羟化酶，致苯丙氨酸不能羟化为酪氨酸，因而血中浓度增加，脑脊液中浓度也随。之增加，并从尿中排出苯丙酮酸。酪氨酸酶也受到抑制，致酪氨酸代谢障碍，黑色素形成减少，因而肤色浅白，毛发淡黄，虹膜色淡。由于汗液和尿液排出苯乙酸，故小儿有特殊霉味或鼠味。由于苯丙氨酸、苯丙酮酸、苯乙酸的蓄积，使脑发育障碍，髓鞘形成受阻，灰、白质变性，致婴儿早期即发生智力低下。病儿苯丙氨酸增高后，5-羟色胺、γ氨基丁酸减少，致一岁前常发生癫痫发作，重者有类似婴儿痉挛症的临床表现和脑电图出现高峰失律。病儿还可有运动障碍，脑性瘫痪，多动，震颤以及呕吐、不安、湿疹等表现。
尿三氯化铁试验阳性表明尿中苯丙酮酸增加，有诊断意义，生后4周时可用此法作筛查。或用Guthrie枯草杆菌抑制半定量法筛查血中苯丙氨酸，阳性者再精确定量。血苯丙氨酸浓度正常小儿为10mg～30mg/L，典型苯酮尿症常大于0.15g/L，大于6mg/L有诊断意义。新生儿生后7天～10天可有一过性高苯丙氨酸血症，需注意随访。新发现的另一种非典型苯酮尿症是二氢喋啶还原酶或6-丙酮醛-四氢蝶呤合成酶（PTPs）（13p3.4）缺陷所致，临床不够典型，又称四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症。
（五）变性脑病 （degeneration encephalopathies） 这是一类原因不明或常染色体隐性遗传病。大脑神经元常有进行性变性或退化，临床起病相当隐匿，发展缓慢，病程漫长，呈进行性恶化，运动和感觉功能不断受累，最后痴呆、死亡。脑灰质变性时，出现癫痫、痴呆。脑白质变性时，出现肌痉挛或肌无力、共济失调，多为神经鞘磷脂代谢障碍所致。
这类疾病包括如下类型：
1. 脑灰质变性
(1) 累积性脑病
1) 神经节苷脂沉积病（gangliosidosis,GM1, 3p21～14.2） 如脑黄斑变性（家族性黑朦痴呆）（15q22～25.1），全身性神经节苷脂病。
2) 神经鞘脂病 如葡萄脑苷脂沉积病（Gaucher disease，1q21～22），鞘磷脂沉积病（Niemann Pick disease，11p15.4）。
3） 腊样脂褐质沉积病（ceroid lipofuscinosis）。
(2) 非累积性脑病
1) 进行性脑灰质营养不良（Alper病）。
2) 亚急性坏死性脑病（Leigh病）。
3）卷发病（kinky-hair disease，Menkes disease，xq12～13）。
4）亚急性硬化性全脑炎（SSPE）。
2. 脑白质变性
(1) 脑白质营养不良
1) 异染性脑白质营养不良（metachromatic leucodystrophy,MLD, 22q13.31）。
2) 脑苷脂病（Krabbe病）。
3) 球形细胞脑白质营养不良（GLD, 14q21～31）。
4) 肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy,ALD, XR（Xq28）过氧化体病，有脑白质变性和肾上腺功能低下以及极长链脂肪酸（VLCFA,C23～30）蓄积影响髓鞘形成。
5) 白质海绵状变性病（Canavan disease）。
(2) 脱髓鞘病（DMD）。
1) 弥漫性脑硬化（Schilder disease）。
2) 多发性硬化（multiple sclerosis,MS）。
3) 视神经脊髓炎（Devic disease）。
(3) 系统性变性病
1) 脊髓、小脑、大脑变性 如Friedreich遗传性脊髓小脑共济失调症（9q13～21. 1），Marie小脑共济失调，毛细血管扩张性共济失调（Louis-Barr综合征），无β脂蛋白血症（Bassen-Kornzweig综合征），Refsum病。
2） 基底节变性 如肝豆状核变性（Wilson病），家族性扭转痉挛，遗传性大舞蹈症，震颤麻痹、苍白球黑质色素变性、家族性基底节钙化等。
（六）语言障碍（language disturbance） 语言是人类高度发达和进行高级神经活动的一种表现，属第二信号系统。语言的发育与智力发育的关系最为密切，因此智力测定中含有语言能力的测定。
大脑颞横回、缘上回是感觉性语言中枢，能接受和理解语言的意义。额下回Broca区是运动性语言中枢，能用语言表达思想感情。语言中枢与颞横回听觉中枢、枕憋十视觉中枢、顶叶角回阅读中枢及额叶智能中枢有广泛的联系，共同协调完成语言的功能。语言的表达还有赖于唇、咽、喉、舌运动发育功能的完整和协调，才能完成构音。
在视听和大脑发育正常的前提下，小儿语言的发育有一定程序。新生儿只能有哭声和自发的咕咕发音，声音能使新生儿活动暂停。两个月婴儿能注意到声音，听人说话，面对说话者微笑。3个月能注视说话者，发出笑声和叫声。4个月能区别细语和恶语。5个月能对叫其名字发生反应，会大声哇哇哭叫。6个月能懂得“再见”。7个月头能转向声音，无意识地叫“妈妈”、“爸爸”。8个月叫其名字会停止活动。9个月对“不”字音会停止活动。10个月伊呀学语，能说出第一个词。11个月能用手指指或用眼睛看来回答“什么东西在那里?”, 12个月时，问小儿要他（她）熟悉的东西时，能用手指。11个月～14个月能有意识的叫“爸爸，妈妈”。15个月能指出身体的不同部位。18个月开始会用词来表达他（她）所熟悉的东西。18个月～24个月能组成词组，开始懂得复合句子。两岁半～4岁能理解冷、饿、累，识别3种不同的颜色，能造简单句。3岁半能用数目来表达东西的数量。4岁～5岁能理解上、下、前、后的关系，能说出某东西是什么做的。5岁～6岁能说出2个～3个反义词。6岁～7岁词汇量大增，可达数干个，能进行初步阅读、朗读、及书写、简单计算。总的来说，女孩的语言发育较男孩稍早，语言表达能力还有个体差异性。
1. 语言障碍的临床表现
(1) 有下列情况之一，提示语言障碍；①18个月时尚不能说出一个词。②两岁半～3岁尚不能分清和称呼家里人和陌生人。③两岁时不能说出词组，3岁时不能说出简单句。④发音单调，大声或低声，声音与年龄、性别不符。⑤5岁后语言不流畅，或口吃，或造句错误。⑥鼻音过重。
(2) 常见语言障碍的原因及其表现
1) 先天性耳聋和聋哑症 因耳聋而听不到声音，因此不能学会语言。小婴儿使用氨基糖甙类抗生素过量所致中毒性耳聋，可误诊为先天性耳聋和聋哑症。
2) 先天性大脑发育不全 均有不同程度语言障碍。后天性痴呆者语言常有退步。
3) 遗传性语言发育迟缓 有遗传家族史，多为常染色体显性遗传，男多于女。患者发育正常，智力正常，唯语言发育迟缓，3岁～4岁才说出少数词汇，但内容简单，8岁～9岁后语言进步加快，可逐渐接近正常同龄儿。
4) 后天性脑损伤 大脑炎症、创伤、出血、缺氧、缺血、变性等，均可因脑功能障碍而出现运动性、感觉性或混合性失语。
5) 小脑病变 语言常呈爆发式、吟诗式，且发音不清，不能说拗口令。
6) 球麻痹和假性球麻痹 病儿有鼻音，声音嘶哑或很小声。
7) 舌下神经麻痹 因舌肌特别是颏舌肌瘫痪，致舌偏向一侧，遂引起构音不良。
8) 构音不良 咽扁桃体肥大，唇、腭裂、舌肌瘫痪、舌系带过短等，均可出现构音不良和语言障碍。
9) 舌系带过短 正常婴儿的舌系带长短适中，或呈膜型而于1岁后自然消退，少数婴儿的舌系带过短，且呈纤维束型，缺乏弹性，影响舌的运动和伸出，因而发生构音不良和语言不清，切断系带后能使语言变得清楚。
10) 口吃 说话时由于下颌关节和面部肌肉痉挛，因此语言不流畅，发第一个音较困难，语言中有时重复，有时停顿，呈连续性爆发式语言。口吃有时有遗传性。有的小儿为左利者，在强迫其变为右利时，发生口吃，此时顺其左利，口吃消失。
11) 外环境因素所致语言障碍 小儿受虐待，遗弃或家庭不和等精神因素的影响，可发生某些语言障碍。

五、治 疗
（一）病因治疗 早期寻找和确立智力低下的病因，给予及时有效治疗，促使智力发育达到正常水平。
1. 呆小症（cretinism） 争取在生后1个月内确诊并开始治疗，才能确保智力正常。甲状腺素用量每日10mg～60mg不等，可按4mg/（kg.d）计，最好监护血中T3,T4,TSH浓度来调整剂量。
2. 苯酮尿症 争取在生后1个月内确诊，并严格控制饮食，应长期给予低苯丙氨酸饮食，主要以米粉、奶糕为主，要限制动、植物蛋白的摄入，5岁前用低苯丙氨酸水解蛋白供应必需氨基酸，使血中苯丙氨酸保持在30mg/L～100mg/L水平。宜早饮华夏1号、2号苯酮宁奶方。对非典型型苯酮尿症可大剂量四氢叶酸、四氢喋呤及用左旋多巴治疗。
3. 半乳糖血症（galactosemia） 早期停用乳类食品，以米粉，豆浆为主。
（二）一般药物治疗 目前尚无特殊药物可供治疗智力低下。染色体综合征、遗传性疾病、神经变性症等，目前均难以治疗，重点应放在预防上。临床常用的益智药物有：赖氨酸（lycine,0.5g/d～1. 0g/d），谷氨酸（glutamic acid,1g/d），深海鱼油（DHA 240mg,EPA 360mg/d），卵磷酯(lecithin,1.2g/d)，吡拉西坦(piracetam,0.4g,3/d)，阿尼西坦(aniracetam,0.1g,3/d)，吡硫醇(pyritinol,0.1g,3/d)，金奥聪(0.3g,3/d)，智尊宝（内含多种维生素、微量元素及多不饱和脂肪酸,3/d）。神经生长因子（NGF,2000U,4500U/d,im）、脑神经生长素、施普善、脑活素、脑蛋白水解物注射液（丽珠赛乐,2ml～5ml/d,iv,im）、脑多肽(2ml/d,im),1,6二磷酸果糖(3.75g/d,iv)等,均可试用。GM1病可注射神经节苷酯(GM1 20～100mg/d)。
（三）护理和训练 应注意饮食营养、卫生和护理。要加强社会对弱智儿童的关心。要注重语言和运动的训练，使其能逐渐达到生活自理的程度，继而教以从事简单劳动的技能。对伤残肢体可予矫形。施以音乐疗法亦有裨益。
（四）语言障碍的治疗 针对原因制定相应的治疗措施。要设法除去构音障碍，积极开发智力，循序渐进地培养和训练小儿的发音和语言。如治疗延误，错过生后前3年语言发育的关键年龄，则治疗效果很差，印度“狼孩”即是明证。
（肖侠明）